东汉建安二十四年(公元219年)，东吴孙权破坏孙刘联盟，先是派人袭取了荆州三郡，与刘备讲和后再次背盟，趁关羽北上攻取襄樊之际，袭击荆州，杀害关羽。
延康元年(公元220年)，曹丕篡汉自立，有传言说东汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已经是汉中王的刘备登基称帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用当年耿纯游说汉光武帝刘秀登基的故事劝导刘备，得到刘备的同意。
公元221年，刘备称帝，国号为“汉”，年号章武，史称蜀汉。任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。同年，张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
蜀汉章武元年(公元221年)七月，刘备为夺回荆州，以为关羽报仇的名义，亲自率军攻伐东吴。汉军一路势如破竹，深入东吴境内，但随后陷入了长时间的僵持阶段。
章武二年(公元222年)，东吴陆逊用火攻击败刘备，取得了夷陵之战的胜利。八月，刘备撤退到永安。
章武三年(公元223年)二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事。四月，刘备逝世，谥号昭烈帝，庙号烈祖。同月，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开府治事。不久，再领益州牧。诸葛亮于是派邓芝往东吴巩固汉吴同盟，另一方面安抚百姓，制定礼仪、官职、法律等，将蜀汉上下治理的井井有条，国殷民富。
蜀汉建兴三年(公元225年)，诸葛亮亲自率领汉军，深入南中，平定南中叛乱。任用了孟获等一些南蛮将领，又从中获取了大量资源，蜀汉的实际控制领土也得以扩张。
建兴四年(公元226年)，魏文帝曹丕去世，其子曹叡继位，是为魏明帝，刚即位缺乏统治经验。诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。
建兴五年(公元227年)，诸葛亮驻军汉中，将汉中太守魏延纳入丞相府，并让镇东将军赵云驻守汉中，准备北伐事宜。
建兴六年(公元228年)春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿县，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军进攻祁山。陇右的南安郡、天水郡和安定郡三郡反魏归附蜀汉，关中震动。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，在街亭大破马谡。而同时赵云寡不敌众，在箕谷失利。诸葛亮于是让天水、南安、安定三座大郡的军民全部迁往了汉中。第一次北伐失败。
同年冬，诸葛亮趁曹魏兵力东下用兵于东吴，关中虚弱，于是趁机第二次北伐，汉军出兵散关(今陕西省宝鸡市西南)包围陈仓(今陕西省宝鸡市东)，为魏将郝昭所阻挡，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双前来追杀，汉军与之战，大破王双，将其斩杀。
建兴七年(公元229年)春，诸葛亮派遣陈式进攻武都(今甘肃省成县周边)、阴平(今甘肃省文县周边)二郡。魏国雍州刺史郭淮引兵救援，诸葛亮率军至建威(今甘肃省西和县西)，郭淮撤退，蜀汉拿下二郡。
建兴九年(公元231年)二月，诸葛亮率大军进攻祁山，开始第四次北伐，这时已经开始使用木牛运输物资。当时曹真病重，司马懿都督关中诸将率军据守。诸葛亮在上邽(今甘肃省天水县)割麦，不久粮尽退兵。司马懿率军追击诸葛亮到达了卤城(今甘肃省天水市与甘谷之间)，掘营自守。五月，诸葛亮派魏延、高翔、吴班分三路领兵作战，大破司马懿。光斩获魏军低级军官的首级就有三千多人，获得战利品玄铠五千、角弩三千多，司马懿退还保守大营。六月，李严运粮不继，蜀军粮尽退军。张郃追至蜀军至木门，被蜀军射杀。
建兴十年(公元232年)，诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，并且练兵讲武，准备再次北伐。
建兴十一年(公元233年)冬，诸葛亮派遣各军运送军粮，在斜谷口集结大军，在斜谷建立了邸阁，作为军粮囤积处，用于保障军粮的供应。
建兴十二年(公元234年)二月，诸葛亮经过三年的劝农讲武的准备，率领大军出斜谷道，开始了第五次北伐。蜀军据武功五丈原(今陕西省岐山南)，在渭滨屯田，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时进攻魏国。四月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原扎下营寨。司马懿则率领魏军背水筑营，想再次以持久战消耗蜀军的粮食，令蜀军自行撤退。魏将郭淮认为蜀军必会争夺北原，司马懿认同，便派郭淮先前往防备。果然，蜀军到来，但被郭淮击退。诸葛亮考虑到前几次北伐都因为运粮不继，导致功败垂成，于是开始在渭、滨的居民之间屯田生产粮食，百姓也相安无事，一切如常。而孙权也响应蜀汉、亲率十万大军北上进攻魏国，但被魏明帝曹叡亲自率军打败。魏、蜀两军相互对峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。蜀军的分兵屯田，在魏国境内与魏国的百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
同年八月，诸葛亮病情日益恶化，嘱咐后事之后在军营中去世。蜀军依照诸葛亮临终之计击退司马懿的追击，缓缓退入汉中。第五次北伐宣告失败。
从建兴六年(公元228年)至建兴十二年(公元234年)，期间诸葛亮对魏国发动了五次进攻，虽然颇有战果，但都以各种原因退军，未能完成“兴复汉室”的目标。
那么，为什么诸葛亮总是不能北伐成功？
一、兵寡将少，人才凋零
从建安十四年(公元209年)至建安二十四年(公元219年)，刘备以关羽、张飞、赵云、刘封、黄忠为主要将领，诸葛亮、庞统、法正为主要军师，先后收复荆州各郡、迫降刘璋占领西蜀、击败曹操攻取汉中，并将关中军阀马超纳入麾下，实力大增。进而建立蜀汉政权。
但后来荆州的丢失，关羽被杀，刘备称帝当年张飞被害，夷陵之战后，张南、冯习、程畿、沙摩柯等一干文武将领都在夷陵之战中阵亡，蜀汉损失惨重，蜀汉已经到了兵寡将少的地步。
二、国力弱小
蜀汉地处西南，人口稀少，并非密集的中原地区。刘禅投降曹魏的时候，蜀汉一共才二十万户的民众，也就是大约120万人口。其中蜀汉的军队大约18万。120万人口要养活18万的军队，这对于蜀汉百姓来说负担已经相当的重了。其中大约3万分别保卫梓潼、成都、江州等重要城池。7万军队要驻扎边境防范曹魏与东吴，北伐大军只有8万左右。
三、地势崎岖，运粮不继
诸葛亮的五次北伐都宣告失败，大多的原因是运粮不继，蜀道难，难于上青天，运粮接济不上导致了诸葛亮必须采取速战速决的战略战术，在北伐战争中，诸葛亮多次采取收割魏国粮草，在魏国屯田以缓解蜀军粮草不够的问题。
四、魏国的重视
自从第一次北伐后，曹魏已经感受到孙吴看起来强大，其实是只没有爪牙的老虎，只要派大将守住寿春，就可以把孙吴牢牢地压制在长江以南，曹魏的长江之北的土地根本不必忧虑。相反，曹魏原本认为是只小猫的蜀汉却给曹魏打了重重的一拳，如果不是马谡无能，差点就让诸葛亮占领了长安。这一拳把曹魏的满朝文武都给打醒了，从此曹魏的重点防御对象从原来的孙吴变成了蜀汉。魏蜀两国之间的险要关隘，曹魏都加以防御，并派出大将把守。
