两汉时期，人们把今甘肃玉门关和阳关以西，也就是现在新疆地区及以西的地方，称为“西域”。西汉政权在同匈奴斗争的过程中，逐渐认识到西域的重要性。汉武帝即位后，心想平定匈奴，当从匈奴俘虏中得知西迁的大月氏与匈奴有世仇，便决定加强与西域的联系，联合大月氏夹攻匈奴，于是便有了张骞第一次西域之行。汉武帝两次遺张骞出使西域，虽然没有达成最初的目的，但汉使到达了大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒(即印度)、于阗、打采、犁轩等诸国，使中国第一次把目光投向了世界，并开拓了连接欧亚大陆的丝绸之路。
第一次出使西域公元前138年，汉武帝为了联络大月氏反击匈奴，派遣张骞出使西域。张骞率领一百多名随行人员，从长安出发前往西域。张骞一行人穿过河西走廊时，不幸遇上匈奴的骑兵队，被俘后押送到匈奴王庭(今内蒙古呼和浩特附近)。的军臣单于得知张骞欲出使大月氏后，便将张骞一行扣留并软禁起来。军臣单于为了让张骞打消出使大月氏的念头，对其进行各种威逼利诱，但张骞始终没忘记此行的目的，也没有动摇为汉朝通使大月氏的意志和决心。公元前129年，张骞趁匈奴人不备，带领随从逃出了匈奴人的控制范围。
此时西域局势已经发生了巨大的变化，乌孙国在匈奴支持和唆使下西攻月氏，月氏人被迫从伊犁河流域继续西迁，到达咸海附近的d水地区。在那里，月氏征服了大夏，在新的土地上建立了家园。于是张骞经车师后没有向西北伊犁河流域继续前进，而是折向西南，进人焉耆，沿着塔里木河西行，经过库车、疏勒，翻越葱岭，到达大宛国(今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地)。
大宛王早就知道东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，张骞的到来让他很惊喜。他派了向导和译员，将张骞等人送到康居(今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内)，康居王又遣人将他们送至大月氏。这时大月氏新的国土距匈奴和乌孙很远，百姓安居乐业，已无意向匈奴复仇。张骞未能说服月氏人与汉朝联盟夹击匈奴，便于公元前128年动身返回.
张骞改变了返回路线，走塔里木盆地南部、昆仑山北麓的“南道”，经于阗(今和田)、鄢善(今若羌)，最后通过青海羌人地区.由于羌人已沦为匈奴的附庸，张骞等人又被匈奴骑兵所俘，被扣留了一年多。公元前126年，匈奴因争夺王位发生内乱，张骞等人趁机逃回长安。
张骞第一次出使西域共历十三年，出发时是一百多人，回来时仅剩下张骞和堂邑父两人。这次出使虽然未能与大月氏建立联盟，但对于西域的地理物产、风俗习惯有了比较详细地了解，也向各国介绍了汉朝的情况，为汉朝开辟通往中亚的交通要道提供了宝贵资料。汉武帝为了表彰张骞的功绩，特封张骞为太中大夫，授堂邑父为“奉使君”.第一次出使西域时，张骞在大夏看到了蜀郡出产的邛竹杖和蜀布，得知是大夏商人从身毒购买的，这是汉朝人第一次知道身毒国的存在。公元前122年，张骞奉命探索到西南的新路线，想找到身毒国。他们分成四队，分别从四川成都和宜宾出发，向青海南部、西藏东部和云南境内前进，但因在少数民族地区受到阻碍，未能到达目的地。张骞此行虽然没有达成目的，但是对西汉开发西南具有一定的指导意义。第二次出使西域
公元前119年，匈奴被汉军重创，退到西北，依靠西域各国的人力、物力，与西汉对抗。为了说服与匈奴有矛盾的乌孙东归故地共抗匈奴，也为了劝说西域诸国臣服汉王朝，汉武帝再次派张骞出使西域。张骞此行率三百多名随员，携带金币丝帛等大量财物和万头牛羊。
张骞到达乌孙时，乌孙正值内乱，张骞能劝说乌孙东归。但张骞的副使分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了中原与西域的相互了解。公元前115年，张骞一行偕数十名乌孙使者回到长安。乌孙使者回国后向乌孙王昆莫报告汉王朝的强盛。公元前105年，乌孙王昆莫再次派使者到长安，请求与汉和亲。汉武帝封江都王刘建之女细君为公主嫁给昆莫，并赏赐大量财物。
巩固了汉王朝与乌孙的关系，使乌孙成为汉王朝在西方牵制匈奴的一支重要力量。公元前105年，汉朝使者沿着张骞的足迹，来到了安息国(今伊朗境内)，拜见了安息国国王。汉朝使臣献上了丝绸，安息国回赠了礼物，这标志着连接东方中国和西方罗马帝国的丝绸之路正式建立。
